幽灵箭毒蛙

箭毒蛙拥有毒性最烈的神经毒素，它自己是怎样抵抗这种毒素的呢？幽灵箭毒蛙（Epipedobatesanthonyi）是约翰·戴利（JohnDaly）在1974年发现的地棘蛙素（epibatidine）的最初来源。事实上，地棘蛙素正是根据这种蛙的属名命名的。地棘蛙素从来没在厄瓜多尔之外的任何地方出现过，它的终极来源应该是一种未知的节肢动物。

幽灵箭毒蛙

别被它们的外观所迷惑：只有一个顶针大小、浑身都是好看颜色的条纹、看起来一捏就扁的毒蛙，实际上拥有一些我们已知的最烈性的神经毒素。最近在《科学》杂志发表的一篇文章让科学家们离解决一个让人头疼的问题更近了一步——为什么这些蛙类自己不会把自己毒死？这个问题的答案对解决疼痛和成瘾问题意义重大。

这项由德克萨斯大学奥斯汀分校科学家领导的新研究解决了使用地棘蛙素的这一小类毒蛙中的这个问题。为了防止捕食者吃掉它们，这些蛙使用的毒素能够结合动物神经系统中的受体，诱发高血压、癫痫甚至死亡。研究者们发现这种毒蛙不会中毒的原因是因为它们发生的微小的基因突变，在组成受体的2500个氨基酸中，3个发生了变化这就阻止了毒素结合到它们自己的受体上，使它们能够死里逃生。不止如此，同样的突变在这些蛙的进化过程中发生了三遍。

“有毒对动物的生存很有好处，使它们比捕食者更有优势，”蕾贝卡·塔文说道，她是德克萨斯大学奥斯汀分校的博士后研究员、这篇文章的第一作者之一。“所以为什么有毒的动物并不多呢？我们的工作表明生物体能不能进化出抵抗它们自己毒性的能力是一个很大的限制。我们发现三种不同蛙类在进化中发生了同样的变化，这在我看来是很美的事情。”

毒蛙的种类有几百种，每一种又会使用数十种不同的神经毒素。塔文是整合生物学专业大卫·坎纳特拉、哈罗德·扎肯教授研究小组的一员，这个小组致力于研究这些蛙怎么进化出毒素抗性。

几十年来，医学研究者一直都知道地棘蛙素这种毒素，可以作为一种非常有效又不成瘾的止痛药。他们根据这种毒素研究出了几百种化合物，包括一种已经进行到临床阶段、但因为其他副作用被排除的新药。这项新研究展示了特定种类的毒蛙怎么进化出能保持大脑需要又不会与毒素结合的受体的——让科学家们了解了地棘蛙素的更多信息，可能有助于研发出更好的止痛药或者针对尼古丁成瘾的药物。

“我们得到的所有关于这些受体和药物互相作用的信息都帮助我们更好地设计药物。”塞西莉亚·伯吉斯，德克萨斯大学奥斯汀分校瓦格纳酒精和成瘾研究中心的助理研究员、这篇文章的另一位第一作者说道。受体是一种存在于细胞膜上的蛋白质，能够在细胞内外传递信息。受体就像一把必须由特定的钥匙开启的锁，当一个有正确形状的分子与受体结合时，受体会被激活、发出信息。

塔文和她的同事找到的受体参与学习和记忆过程，通常只在正确的“钥匙”接触它的时候发出信号。对倒霉的捕食者来说，地棘蛙素也能像万能钥匙一样作用于这个受体，劫持细胞、引发危机。

研究者们发现使用幽灵箭毒蛙地棘蛙素的毒蛙产生了一个小的基因突变，能够使毒素不能结合在它们的受体上。换句话说，它们想办法让万能钥匙失灵了。通过进化，它们也找到了一种让真正的钥匙能够继续工作的方法。也就是说那把锁变得更有选择性了。

毒蛙受体的改变方式为研究对抗人类疾病的药物提供了新的可能方法。研究者们发现这个可以在不影响正常功能的情况下产生毒素抗性的突变在受体中的位置很奇怪，它并没有直接接触地棘蛙素，只是在很靠近的位置。

“最激动人心的发现的就是，这些氨基酸甚至和毒素没有直接接触，就能够以如此精确的方式调节受体功能，”伯吉斯说道。“遇到无毒的物质，受体依然能够正常工作，但是一旦碰到地棘蛙素，它们就能及时抵御。这点对我来说非常有吸引力。”

理解了如此微小的变化怎样影响受体功能，科学家们就可以利用这些信息开发新药了。由于同样的受体在人体内参与疼痛和成瘾，这项研究可能会为止痛和帮助戒除烟瘾的新药研究提供一个全新的方向。

研究者们和厄瓜多尔的合作伙伴一起收集了来自28个蛙类物种的样本——包括使用地棘蛙素的、使用其他毒素的和无毒的蛙。塔文与她的同事，圣约翰大学的胡安·桑多斯（JuanC. Santos）和斯坦福大学的劳伦·奥康纳（LaurenO'Connell）对这些物种中编码特定受体的基因进行了测序。之后她对比了这些序列中的微小不同，建立了代表这些基因演化过程的进化树。

这是坎纳特拉、扎肯、塔文和桑多斯的小组第二次参与研究毒蛙的防毒机制了。2016年1月，这个小组发现了一系列能够保护另一个亚种的毒蛙不受蟾毒素（batrachotoxin）影响的基因突变。今年9月份发表的这项研究也是基于他们的发现，纽约州立大学奥尔巴尼分校的研究者已经证明，德克萨斯大学奥斯汀分校提出的突变位点之一确实能够保护毒蛙不受毒素影响。